Tormod Lund, cand.med., stipendiatVi blir stadig eldre i Norge, og med en aldrende befolkning øker forekomsten av slitasjesykdommer. Organ- og celletransplantasjon utgjør en behandlingsmulighet for mange av disse sykdommene, men tilgang på organdonorer begrenser antallet pasienter som kan behandles.

Stamceller representerer løsningen på dette problemet, og vil i tilegg kunne kurere en rekke sykdommer som i dag ikke kan behandles. Denne artikkelen fokuserer på hvilke fremskritt som er gjort innen stamcelleforskning siste år.

Stamceller utgjør kilden som fornyer alle vev i kroppen. Stamceller har en større evne til reproduksjon og spesialisering enn vanlige vevsceller. Det finnes mange typer stamceller. Disse inkluderer embryonale stamceller, som bare eksisterer i de tidligste faser av fosterutviklingen, samt forskjellige typer adulte (="voksne") stamceller. Embryonale stamceller kan spesialisere seg til alle vev i kroppen, mens adulte stamceller har begrensninger i forhold til hva slags type vev de kan forme.

Adulte stamcellerBenmargen var et av de første organer hvor man observerte adulte stamceller, og benmargstransplantasjon er en etablert behandlingsmulighet for (blant annet) forskjellige typer lymfekreft (leukemi). De siste år er adulte stamceller observert og karakterisert i de fleste vev, og med den unike evnen til spesialisering ser man for seg at disse kan transplanteres inn i sviktende vev og erstatte dette.

Men vesentlige problemer gjenstår.

For det første er det få stamceller i voksent vev (for eksempel er bare 1 av 10.000 benmargceller en stamcelle), og dette antallet minsker med alderen.

For det andre har det vist seg vanskelig å isolere stamcellene fra spesialiserte celler. Dette gjøres ved hjelp av markører på overflaten til cellene. Disse er relativt godt kartlagt i blodformende celler, men ikke i andre vevstyper.

Det tredje problemet er at adulte stamceller har begrenset levetid i laboratoriet. Den lave forekomsten, vanskeligheter med isolasjon og begrenset levetid gjør at det viser seg vanskelig å få fram tilstrekkelig antall ønskede celler for transplantasjon.

På grunn av dette, og andre faktorer, har stamcelleterapi for blant annet hjerteinfarkt, leversvikt og diabetes så langt vært mislykket. Men det finnes likevel lyspunkter: (mesenchymale) stamceller fra fettvev har vist seg å kunne spesialisere seg til bruskceller i tilstrekkelig antall for transplantasjon, og flere pasienter er hjulpet med slitasjeskader i ledd av denne behandlingsmodaliteten, blant annet på Rikshospitalet i Oslo.

Embryonale stamcellerIn vitro fertilisering (IVF) var en behandling som revolusjonerte behandling av barnløshet, og har vært en del av behandlingstilbudet ved norske sykehus siden 80-tallet. Egg høstes fra kvinnen og befruktes på laboratoriet med sperm fra mannen. Befruktede egg dyrkes i 3-4 dager, da sunne egg implanteres i livmoren til kvinnen. Flere egg befruktes enn nødvendig, slik at de beste eggene kan velges for implantasjon. Sunne egg som blir til overs fryses ned for eventuelt senere bruk. Dersom det skulle vise seg at paret ikke har behov for flere barn, kan disse befruktede eggene doneres til forskning, eller destrueres. Embryonale stamceller hentes ut i fra kjernen til det befruktede egget.

Embryonale stamceller har mange fordeler i forhold til adulte stamceller. I tillegg til å kunne forme alle vev i kroppen, reproduserer de seg ubegrenset på laboratoriet. Når det lykkes å dyrke fram stabile cellelinjer med de ønskede egenskaper, vil stamcelleterapi ikke bare kunne erstatte donorenes rolle i organ- og celletransplantasjon, men vil stamceller også kunne kurere mange sykdommer som i dag ikke har kurativ behandling.

Stamceller spesialiserer seg retning vev på bakgrunn av signaler (hormoner og peptider, samt fysiske stimuli) de får utenifra. Det er blitt tydelig at for å få stamceller til å spesialisere seg i ønsket retning, må forholdene i livmoren etterlignes. Den molekylære basisen for spesialisering av embryonale stamceller er gjenstand for intens forskning, men forståelsen er i øyeblikket utilstrekkelig. På tross av dette har det siste år vært vesentlig framgang innen stamcelleforskning.

Parkinsons sykdomVed hjelp av avansert manipulering av stamceller i 6 uker lyktes det en gruppe forskere fra New York å dyrke fram dopaminproduserende celler fra humane embryonale stamceller. Rotter med Parkinsons sykdom ble transplantert med disse cellene, og i løpet av en 10-ukers periode etter transplantasjon ble symptomene på sykdommen borte (1).

To hovedproblemer presenterte seg i denne studien. For det første var antallet celler som ble integrert i hjernen veldig lavt i forhold til antall celler som ble transplantert (rundt 5%), og viste det seg at funksjonen til de transplanterte hjernecellene falt dramatisk over tid.

Det andre, mest bekymringsverdige problemet var at flere av de transplanterte cellene ikke hadde spesialisert seg til den ønskede celletypen, men forble uspesialiserte celler med kreftpotensial. Denne studien viser at behandling av Parkinsons sykdom med stamceller er kommet et skritt nærmere, men også at problemer rundt seleksjon av celler, samt overlevelse etter transplantasjon må løses før pasienter kan behandles.

DiabetesEn gruppe forskere fra Edmonton viste i 2000 at insulinproduserende øyceller isolert fra bukspyttkjertel kan kurere diabetes (2). Resultatet førte til en omfattende ekspansjon av denne virksomheten, og bidro til at øycelletransplantasjon har vært en del av Rikshospitalets behandlingstilbud siden 2001. Studien førte også til økning i troen på at stamceller spesialisert retning insulinproduserende betaceller vil kunne kurere diabetes. For å kunne gjøre dette, må stamcellene først spesialisere seg til en type embryonalt vev kalt endoderm, deretter den type endoderm som former betaceller, og til slutt spesialisere seg til celler som skiller ut insulin i forhold til konsentrasjon av sukker i blodet.

En gruppe forskere fra California har nylig løst mange av disse problemene. Ved hjelp av kompleks celledyrkning med tilsetning og fjerning av diverse signalsubstanser i et 5-trinns program over 2 uker, har det lyktes å dyrke fram insulininnholdende celler (3). Disse insulinproduserende cellene skiller ut insulin som reaksjon på en rekke signaler, men problemet er at sukker ikke er en av dem. Dette korresponderer med betacellene tidlig i fosterutviklingen, som heller ikke produserer insulin som reaksjon på sukker.

Likevel representerer dette et vesentlig gjennombrudd, og viser at det antagelig innen få år vil være mulig å dyrke fram betaceller for behandling av diabetes.

Stamceller fra navlestrengsblodNavlestrengen klippes rett etter fødsel. Fra resterende navlestreng og/eller morkake kan blod tappes enkelt og smertefritt. Navlestrengsblod inneholder større konsentrasjoner av blodformende (hematopoetiske) stamceller enn vanlig blod, og brukes i dag til benmargstransplantasjon hvis man ikke finner passende donor. Fordi stamceller fra navlestrengsblod er mer umodne enn de som finnes i voksen benmarg, finnes det små mengder stamceller her som kan spesialisere seg utover å bli blodceller.

En gruppe forskere fra Japan har lyktes i dyremodeller å få noen av disse stamcellene til å produsere albumin (som er en oppgave til leverceller)(4), og en annen gruppe har klart å få "slått på" enkelte gener som finnes i insulinproduserende celler (5). Men stamceller fra navlestrengsblod deler egenskapene til adulte stamceller: det viser seg vanskelig å manipulere dem i laboratoriet, og cellene har begrenset levetid. Stamceller fra navlestrengsblod er derfor langt unna potensialet til embryonale stamceller, men forskningen innen feltet vil sannsynlig optimalisere benmargstransplantasjon, samt enkelte typer kreftbehandling (utvikling av immunceller med kreftødeleggende egenskaper).

Det finnes flere kommersielle selskap som tilbyr nedfrysning av navlestrengsblod til vordende foreldre, med det argument at stamceller fra navlestrengsblodet vil kunne kurere en rekke sykdommer som barnet kan pådra seg i fremtiden. I denne sammenhengen bør det nevnes at frysning og tining av stamceller innebærer reduksjon i kvaliteten til stamcellene; selv om det teoretisk vil være mulig en gang i fremtiden å konstruere diverse celletyper fra navlestrengsstamceller, vil sannsynlig embryonale stamceller av tekniske og kostnadsmessige årsaker anvendes til dette. På den annen side: dersom barnet skulle få en sykdom som kan behandles med navlestrengsblod vil det være en liten fordel å ha eget blod tilgjengelig framfor å få blod fra en annen. En forsker fra USA beregnet sjansen for å trenge eget navlestrengsblod til 0.005% (6).

Stamceller og kreftDet viser seg at stamceller generelt, og embryonale stamceller spesielt, er vanskelig å "dressere". Selv om man så godt det lar seg gjøre forsøker å etterligne de vilkår cellene ville hatt under embryonal utvikling, viser teknikkene seg utilstrekkelige, og de cellelinjene man har fått fram har vist seg å inneholde celler som kan gi kreft. Dette har bidratt til forståelsen at stamceller ikke bare er nødvendige for forming av vev, men at de også kan være viktige i kreftutvikling. For det viser seg at stamcellers unike egenskaper (evne til spesialisering retning forskjellige vev og evne til ubegrenset celledeling) også er relevante for enkelte, og kanskje til og med de fleste typer kreft.

Fra tumorbiologien vet man at det ofte finnes en liten subgruppe av kreftceller som er essensielle for veksten av tumoren. Slike kreftceller har fått navnet kreft stamceller, og har blitt identifisert i bryst-, lymfe- og hjernekreft. Akkumulerende bevis tyder på at dersom kreft stamceller ikke destrueres av stråling, kjemoterapi og kirurgi, vil kreften kunne komme tilbake. Kartlegging av overflatemarkører på stamceller, som er en viktig del av forskningen i dag, vil derfor også bidra til en bedre kreftbehandling i framtiden (7).

KonklusjonAdulte stamceller kan hentes fra hvilken som helst voksen person, men finnes i små antall, har for en stor grad spesialisert seg retning et bestemt vev, og er vanskelig å holde i live i laboratoriet. Stamceller fra navlestrengsblod deler disse egenskapene, men kan bli en viktig del av behandlingstilbudet for enkelte typer blodsykdommer og kreft. Mest håp tillegges embryonale stamceller, som deler seg nærmest ubegrenset, og som i tilegg kan forme alle vev i kroppen. Embryonale stamceller vil i første omgang kunne kurere sykdom der en spesiell celletype har gått til grunne, for eksempel diabetes og Parkinsons sykdom. Men det forventes at utviklingen vil fortsette, slik at også organsvikt innen rimelig tid også vil kunne behandles. Embryonale stamceller representerer derfor en potensiell løsningen på problemet med utilstrekkelig organtilgang.

I øyeblikket er innsikten i spesialisering av stamceller ikke god nok, og som følge av dette viser det seg vanskelig å dyrke fram rene cellepopulasjoner. Urene populasjoner av stamceller inneholder celler med kreftpotensial. I tilegg må problemer tilknyttet overlevelse av cellene etter transplantasjon adresseres før pasienter kan behandles.

Stamcelleinstituttet i California har nylig vedtatt en plan for hvordan de skal bruke 3 milliarder dollar (19 milliarder NOK) over en periode på 10 år, og har programfestet løfte om sikker stamcellebehandling for minst en sykdom innen utgangen av 2017 (8). Til sammenligning har Universitetet i Oslo under halvparten av dette, 930 millioner NOK i året, som distribueres til all forskning ved universitetet. Pasienter og leger vil komme til å kreve stamcelleterapi når behandlingen viser seg sikker; ut i fra et økonomisk perspektiv synes det derfor fornuftig å investere i kunnskap og kompetanse på stamceller nå, framfor å eksportere pasienter til utlandet for behandling om få år.

Artikkelen er skrevet av T.Lund, cand.med., stipendiat, Institutt for Kirurgisk Forskning / Seksjon for Transplantasjon, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF.Reference List

1. N. S. Roy et al., Nat Med 12, 1259 (2006).
2. A. M. J. Shapiro et al., N Engl J Med 343, 230 (2000).
3. K. A. D'Amour et al., Nat Biotech 24, 1392 (2006).
4. F. Ishikawa et al., Ann. N Y. Acad. Sci. 996, 174 (2003).
5. A. Pessina et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 323, 315 (2004).
6. G. J. Annas, N Engl J Med 340, 1521 (1999).
7. C. T. Jordan, M. L. Guzman, M. Noble, N Engl J Med 355, 1253 (2006).
8. C. Holden, Science 314, 237b (2006).